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Microbiome: 阻断细菌FimH可以预防与克罗恩病相关的粘膜炎症

来源:本站原创 2021-09-03 10:17

Darfeuille-Michaud首次报道的一种具有侵袭性的大肠杆菌(E.coli),被称为黏附性侵袭性大肠杆菌(AIEC),在一半以上的克罗恩病(CD)患者中普遍存在,提示这些细菌可能参与了CD的病理生理过程。在与AIEC致病相关的基因中,FIMTLR4相互作用,诱导不依赖LPS的炎性细胞因子的产生,有可能引起肠上皮细胞和巨噬细胞的炎症反应。因此,针对表达FimH的细菌的细菌粘附似乎是一种有前景的治疗方法,包括解除细菌而不杀死它们,代表了抑制肠道炎症的潜在关键触发因素而不干扰肠道微生物群的选择性策略。本研究提出TAK-018在人体内安全且耐受性良好,是治疗CD特别是预防其复发的有希望的候选者。


图片来源:https://doi.org/10.1186/s40168-021-01135-5

克罗恩病(CD)是一种慢性胃肠道炎症性疾病,涉及宿主的遗传学、微生物群和炎症反应的动态相互作用。令人信服的证据表明,微生物组在触发乳糜泻患者的异常粘膜免疫反应中起着重要作用。大肠杆菌(大肠杆菌)patho -类型与侵入性特性,首次报道了Darfeuille - Michaud和称为adherent-invasive大肠杆菌(AIEC),是显示在一半是普遍最- als CD,这表明这些细菌可能参与的病理生理学CD

除了它们的粘附和侵袭能力外,AIEC还可以在肠上皮细胞和巨噬细胞中存活和复制,刺激炎性细胞因子的产生。黏附和侵袭等非经典毒力因子的存在使AIECs区别于其他大肠杆菌菌株。有趣的是,作为AIEC致病型特征的遗传因素仍不清楚,因为与其致病性相关的大部分基因普遍存在于共生和致病性大肠杆菌菌株中,这表明病理适应进化是大肠杆菌致病性的重要决定因素。

在这些基因中,FimH编码存在于1型菌毛顶端的甘露糖结合粘连素,由致病性大肠杆菌和肠杆菌科的成员表达,允许它们识别并结合上皮糖蛋白上的末端甘露糖,包括癌胚抗原相关细胞粘附分子6 (CEACAM6)T oll样受体4 (TLR4)。尽管没有具体报道,其他甘露糖基化丰富的成分,如黏液,也可能提供高容量底物的FimH附着,允许生物膜形成和细菌特异性粘膜免疫反应。

尽管它们是促炎细胞因子的来源,但正常健康的肠上皮细胞(iec)以及肠巨噬细胞缺乏tlr4辅助蛋白CD14MD2,使这些细胞类型对脂多糖(LPS)诱导的炎症具有抗性。特别是,在非炎症的粘膜中,可识别的肠巨噬细胞被描述为炎症不良或无能量,并将在需要时接受新招募的循环单核细胞的帮助。与此形成鲜明对比的是,iec和肠巨噬细胞中缺乏TLR4CD14/ md2FimH的作用仍然敏感。反过来,据报道在CD患者的胃肠道轨迹中发现的致病性大肠杆菌类型表达的FimH,有可能从(到目前为止)未发炎的粘膜中的肠上皮细胞和巨噬细胞产生炎症反应。1型菌毛介导的粘附宿主细胞是建立大肠杆菌粘附和随后侵袭过程的关键步骤。

这些机制为aiec选择性过度定植上皮奠定了基础,随后形成生物膜和细菌特异性粘膜免疫反应。FIMH通过与TLR4相互作用,诱导肠道产生肿瘤坏死因子α(TNFα)、白细胞介素6(IL-6)和白细胞介素8(IL-8),而不依赖脂多糖,从而触发炎症。FimHCD中作为促炎介质的关键作用强调了设计能够破坏这一致病途径的治疗策略的重要性。


LF82大肠杆菌黏附于CD患者回肠外植体上的组织病理学效应及其在TAK-018浓度增加时的相应对抗效应

图片来源:https://doi.org/10.1186/s40168-021-01135-5

在这里,作者报告了来自代表358CD患者的两个不同队列的CD患者和43名健康志愿者的粪便样本的元基因组分析。通过无偏的散弹测序,作者发现大肠杆菌在健康个体中是一个中等丰富的物种,在CD粪便样本中成为一个重要的定量物种。作者的数据表明,表达FimH细菌可能在CD的炎症过程中起重要作用,并为药物抑制CD患者的FimH提供强有力的支持。因此,FimH阻滞剂TAK018是一种安全和耐受的临床候选药物,可以选择性地帮助解除和清除有害的FimH表达细菌,而不会直接干扰微生物群落的其他成员。其作用方式及其对微生物组的预期低影响将明显避免慢性抗生素治疗显示的许多通常不可接受的并发症和限制。(生物谷 Bioon.com

参考文献

Grégoire Chevalier et al. Blockage of bacterial FimH prevents mucosal inflammation associated with Crohn's disease. Microbiome. 2021 Aug 23;9(1):176.DOI: 10.1186/s40168-021-01135-5.

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