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Cell Death and Disease: 细胞外囊泡包裹dsDNA通过激活STING通路加重克罗恩病

来源:本站原创 2021-08-31 16:12

克罗恩病(CD)是一种肠道免疫功能障碍性疾病。胞外囊泡(EVS)是一种被膜包裹的充满功能分子(如核酸)的颗粒。近年来,EV通过实现肠道细胞间的细胞间通讯参与了CD的发生发展。然而,携带双链DNA(DsDNA)EVSCD中肠道炎症部位脱落的作用尚未被研究。在这里,作者从小鼠结肠炎和CD患者的血浆或结肠灌洗液中分离出EV。在小鼠结肠炎和活动性人类CD中,外体dsDNA(包括mtDNAnDNA)水平显著升高,且与疾病活动性呈正相关。此外,CD还证实了STING通路的激活。活化人CD血浆中的EVS在体外可引起巨噬细胞的刺激性激活。来自LPS损伤的结肠上皮细胞的EV也被证明通过激活STING通路来增加巨噬细胞的炎症,但这种作用在去除外体dsDNA后消失。这些发现在STING缺陷的小鼠和巨噬细胞中得到了进一步证实。刺缺乏明显改善结肠炎。此外,还评价了EVS释放抑制剂GW4869的潜在治疗作用。应用GW4869通过抑制STING激活,成功地改善了小鼠结肠炎。综上所述,胞外体dsDNA可通过激活巨噬细胞内的STING通路促进肠道炎症,并可作为CD潜在的机制生物标志物和治疗靶点。


图片来源:https://doi.org/10.1038/s41419-021-04101-z

克罗恩病(CD)是一种慢性穿壁性复发性炎症性肠病,与结直肠癌的风险增加有关。由于对其发病机制的认识不完全,目前CD仍是不治之症,通常伴随患者终生,造成巨大的经济负担。在过去的几十年里,有文献表明,免疫反应的失衡,如巨噬细胞中的异常免疫信号,与CD密切相关。有证据表明,CD免疫微环境的破坏主要表现为肠上皮细胞的破坏,使肠上皮细胞成为损伤相关分子模式(Damps)的重要来源。巨噬细胞可以被湿气激活,并表现出一种促炎亚型。探讨肠上皮细胞和巨噬细胞串扰背后的分子机制有助于加深对CD的认识。

近年来,胞外体作为一种富含功能分子的重要细胞通讯载体,已成为生物医学领域研究的热点。胞外体是具有脂质双层结构的30-150 nm的胞外囊泡,由不同的细胞释放,以便将小分子转移到其他细胞。包裹在EVS中的功能分子,包括核酸、脂质和蛋白质,在很大程度上决定了它对受体细胞的影响。广泛的研究表明,EV广泛传播,可以稳定地存在于各种体液中,包括血浆、牛奶和唾液。EVS的易得性和广泛的存在确保了EVS成为一种有效的生物标志物,并暗示其在肿瘤自身免疫和炎症性疾病等疾病中的调节作用。

以前的研究已经强调了CDEVS在调节细胞间信号转导中的作用。已经对非编码RNAlncRNANEAT1和唾液外体PSMA7等蛋白质进行了研究。与外体rna和蛋白质相比,evs内的dna,特别是双链dna(Dsdna),尽管在炎症和自身免疫性疾病中起致病作用,但很少受到关注。Dsdna是肠道微环境异常中的重要损伤因子,包括线粒体dna(Mtdna)和核基因组dna(Ndna),通过靶向细胞内的dna感受器(stING)诱导下游信号,从而触发先天免疫反应。虽然最近的一项研究初步解决了CDmtDNA的致病性和激增问题,但nDNA的作用尚未被讨论。此外,关于dsDNA介导的免疫原性反应的机制细节的研究还很少。鉴于核酸可以稳定存在于EVS中,研究肠道EVS是否运输致病性mtDNAnDNA来触发CD的先天免疫反应是值得研究的。


外体dsdna激活cd STING通路介导的肠炎模型

图片来源:https://doi.org/10.1038/s41419-021-04101-z

本研究揭示了外体dsdna在激活CD中巨噬细胞刺痛通路中的关键作用,揭示了肠上皮细胞在肠道微环境中基因交换的新机制。血浆胞外体dsDNA是反映CD疾病活动性的一种新的无创性指标。应用GW4869阻断EVS释放可通过抑制刺痛通路的激活而减轻小鼠结肠炎。作者的发现为EVS靶向治疗CD提供了证据,可能是未来CD治疗的新趋势。(生物谷 Bioon.com

参考文献

Fan Zhao et al. Extracellular vesicles package dsDNA to aggravate Crohn’s disease by activating the STING pathway. Cell Death and Disease (2021) 12:815

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