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通过序贯疗法靶向诱导型 SALL4 介导的癌症易感性

来源:本站原创 2021-10-15 16:43

癌胎蛋白SALL4对癌细胞的存活至关重要。然而,靶向SALL4只适用于一小部分该基因阳性的癌症患者。为了克服这一局限性,作者建议通过对SALL4的部分依赖来诱导癌症脆弱性。在外源表达SALL4后,SALL4阴性的癌细胞开始部分依赖于SALL4。用FDA批准的低甲基化剂5-Aza-2 -脱氧胞苷(DAC)治疗SALL4阴性细胞可导致SALL4的短暂上调。

DAC 预处理使 SALL4 阴性癌细胞对 Entinostat 敏感,后者通过 microRNAmiRNA-205 在培养和体内均对 SALL4 表达产生负面影响。此外,SALL4对于DAC和恩替诺stat的序贯治疗效率至关重要。总的来说,这项概念验证研究提供了一个框架,通过该框架可以扩展以 SALL4 为中心的治疗等靶向途径,通过瞬时靶向诱导和工程化依赖性使癌细胞对治疗敏感。


图片来源:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34593523/

SALL4是锌指转录因子,属于spalt-like (SALL)基因家族。SALL4在维持胚胎干细胞的自我更新和多能性中起着重要的作用。虽然SALL4在大多数健康成人组织中的表达是沉默的,但它在各种癌症中重新表达,并被认为是预后不良的重要生物标志物。通过RNA干扰或多肽靶向SALL4已被证明对多种癌症有效,包括肺癌、子宫内膜癌、胃癌和肝癌。然而,SALL4仅在一组癌症患者中呈阳性的事实限制了基于SALL4的癌症治疗的应用,这对所有的靶向治疗都是普遍适用的。SALL4的功能和下游靶点已经被探索和确定。然而,SALL4的调控机制尚未得到深入研究。

据报道,SALL4位点的甲基化与SALL4表达呈负相关。低甲基化药物(HMA),如5-Aza -2'-脱氧胞苷(DAC)5-Aza胞苷(5-Aza),是FDA批准的用于治疗骨髓增生异常综合征(MDS)和急性髓系白血病(AML)的药物,至少部分通过抑制DNA甲基转移酶(DNMTs)发挥作用。HMASALL4表达的影响尚未被仔细研究。SALL4通过与核小体重构去乙酰化酶(NuRD)复合物相互作用而发挥基因抑制因子的作用,其中组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是关键成分。

作者之前已经通过连接图工具证明了HDAC抑制剂Entinostat (ENT)SALL4的基因标记是相关的。作者当时认为,通过阻断 HDAC 酶活性,ENT 100 通过类似于 SALL4 肽阻断剂的机制发挥 SALL4 抑制剂的作用。有趣的是,作者也注意到耳鼻喉科治疗后SALL4蛋白水平显著降低,但机制尚不清楚。这促使作者研究ENT是否可能通过上调调控RNA来调节SALL4的表达,从而发挥SALL4抑制药物的作用。

microrna (mirna)是一类小型非编码rna,通过直接与3 ' untranslate region (3'UTR)结合,诱导mRNA降解或其靶标的翻译抑制,起到转录后调节的作用。mirna已被证实参与多种生物学过程,如自我更新、细胞增殖、细胞周期、迁移和凋亡。在肿瘤的发展和发生过程中,mirna的失调是常见的现象。几种机制已经被确认有助于在癌症中mirna的异常表达,其中表观遗传变化发挥了重要作用。


鼠异种移植模型中顺序药物治疗的示意图

图片来源:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34593523/

在这项研究中,作者证明了SALL4的表达与其DNA甲基化负相关,并可通过DAC处理上调。在阴性癌细胞中过表达 SALL4 导致 SALL4 部分依赖性。 SALL4 表达增加可以增强癌细胞对 ENT 的敏感性,ENT 是一种通过 miRNA-205 在转录后负调节 SALL4 表达的药物。作者进一步评估了DAC plus ENT-based治疗的潜力,利用细胞培养和体内异种移植模型,在SALL4阴性肿瘤中扩展SALL4靶向治疗。(生物谷 Bioon.com

参考文献

Junyu Yang et al. Targeting an inducible SALL4-mediated cancer vulnerability with sequential therapy. Cancer Res 2021 Sep 30;canres.0030.2021. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-21-0030.

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