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内皮过氧亚硝酸盐通过靶向弓状核的caspase-1引起神经元振荡紊乱

来源:本站原创 2021-10-14 14:55

严重厌食限制了顺铂的临床应用,甚至导致停药。然而,顺铂诱导的厌食症的机制尚不清楚。在本研究中,作者证明顺铂可以影响下丘脑弓状核(Arc)神经元的gamma振荡,并诱导异常的神经元-gamma相位振幅耦合,这些发现与小鼠的食物摄入量显著减少和体重减轻有关。ArcAgRP神经元的化学发生激活逆转了顺铂诱导的小鼠食物摄入量减少。

作者进一步证明,在顺铂治疗后,Arc 中内皮过氧亚硝酸盐 (ONOO) 的形成通过以前未表征的涉及神经元 caspase-1 激活的途径诱导亚硝化应激。值得注意的是,全细胞膜片钳电生理记录显示,ONOO清除剂尿酸(UA)Arc中逆转了由ONOO供体SIN1诱导的AgRP神经元降低的动作电位(AP)频率,并增加了POMC神经元的动作电位(AP)频率。与这些发现一致,UA治疗有效缓解顺铂诱导的小鼠Arc神经元振荡和神经元-gamma相位振幅耦合功能障碍。


图片来源:https://doi.org/10.1016/j.redox.2021.102147

顺铂(cis- diamminedchloroplatinum II)是临床应用最广泛的治疗恶性肿瘤的化疗药物之一。不幸的是,顺铂的治疗效果受到其剂量和时间依赖性副作用的限制。大约80%接受顺铂治疗的癌症患者出现恶心、呕吐、厌食和体重下降,这是顺铂最常见的副作用,这些副作用降低了癌症患者的生活质量和生存率。虽然已经开发了几种预防恶心和呕吐的临床方法(例如,5-羟色胺受体拮抗剂、神经激肽-1拮抗剂、地塞米松和奥氮平),但它们会导致其他副作用,如头痛和严重的胃肠功能障碍,特别是在化疗的后期阶段。此外,350 mg/m2的顺铂累积剂量被认为是神经毒性发展的阈值。然而,顺铂诱发进食行为障碍的确切机制尚不清楚,且顺铂的副作用尚无有效预防措施。

在中枢神经系统中,下丘脑核参与了摄食和能量消耗的调节,如弓状核、下丘脑外侧区和背内侧核。Arc对于摄食行为和体重调节至关重要。Arc 位于第三脑室附近,具有较弱或经过改良的血脑屏障,确保易受循环毒素或代谢物的损伤。大量的研究表明,Arc中有两类产生肽的神经元,每一类在进食时都发挥着截然相反的作用: 食欲生成神经元产生刺鼠相关蛋白(AgRP)和神经肽(NPY)以促进摄食,而厌食神经元表达阿黑皮素原 (POMC) 以抑制进食行为的神经元。当AgRP神经元功能被阻断而POMC神经元被激活时,摄食行为受到抑制。然而,顺铂诱导的下丘脑Arc神经元相关的神经毒性机制尚不清楚。

持续的炎症和氧化/亚硝化应激已被证明在铂基化疗中发挥了致病作用。相关的活性氧/(ROS/RNS)毒性通过NLRP3炎症小体激活导致细胞凋亡级联。顺铂通过激活caspase-1诱发耳毒性和肾毒性。活化的 caspase-1 促进促炎细胞因子的成熟和分泌,如 IL-1β IL-18Caspase-1基因消融或药物干预可预防顺铂诱导的急性肾损伤。过氧亚硝酸盐(ONOO-)的生成和亚硝化应激也被报道参与顺铂诱导的肾脏损伤和耳毒性。但炎症和ONOO-是否参与顺铂诱导的神经毒性尚不清楚。


顺铂诱导的进食行为障碍的潜在机制的方案

图片来源:https://doi.org/10.1016/j.redox.2021.102147

总的来说,作者提出的新数据表明,在顺铂治疗下,内皮来源的ONOO-和神经元caspase-1激活的通信参与了Arc异常神经元gamma振荡和介导的神经毒性。加强对血管内皮的保护,调节caspase-1信号通路,可缓解顺铂诱导的厌食和体重减轻。生物谷 Bioon.com

参考文献

Meiling Sun et al. Endothelial peroxynitrite causes disturbance of neuronal oscillations by targeting caspase-1 in the arcuate nucleus. Redox Biol 2021 Sep 27;47:102147. doi: 10.1016/j.redox.2021.102147.

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