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Blood: IL-1介导微生物群诱导的小鼠造血干细胞炎性老化

来源:本站原创 2021-09-29 10:27

衰老与造血和免疫功能受损有关。这在一定程度上是由于造血干细胞(HSC)群体适应度下降和髓系分化偏强造成的。这种与年龄相关的HSC损伤的原因尚不完全清楚。在这里证明,与年轻SPF小鼠相比,老龄SPF野生型小鼠在稳态骨髓(BM)中产生更多的IL-1a/b,其中大部分IL-1a/b来自髓系BM细胞。此外,稳态老化SPF野生型小鼠的血液中含有更高水平的微生物相关分子模式(MAMPs),特别是TLR4TLR8配体。


实验方法测试阻断IL-1信号和降低细菌负荷的效果

图片来源:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34525198/

造血系统的老化与成熟和未成熟造血细胞水平的功能损害有关。造血干细胞(HSC)老化3-6的特征是:自我更新能力降低;b)骨髓偏倚造血干细胞数量增加;c)累积的DNA损伤和增殖应激标记;D)细胞凋亡抗性增强;E)表观遗传和转录改变;F)自噬能力的丧失;g)归巢能力降低,粘附分子表达增加。总体而言,衰老与慢性低度炎症有关,这通常被称为“炎症老化”

一些研究已经证实了特异性炎症线索在造血干细胞衰老中的作用,如基质细胞来源的Rantes/Ccl5, BM巨噬细胞来源的IL-1,衰老过程中Wnt/Wnt5a的转换,以及血浆细胞来源的IL-1TNF-a。所有这些因素都促使骨髓生成增加,这是衰老过程中的一个共同特征。人们对这些炎症因子在炎症-衰老过程中的上游作用知之甚少。然而,最近的研究表明,微生物群对肝星状细胞功能有影响。

事实上,幼鼠的稳态骨髓生成是由微生物群衍生的化合物通过MyD88/Ticam(TRIF)CXCR3+单核骨髓驻留细胞来调节的。此外,除了通过增强G-CSF分泌间接诱导紧急粒系造血的复杂过程外,LPS还可以直接作用于造血干细胞,促进增殖,但损害竞技体能。总而言之,这些研究表明,微生物衍生化合物可能在造血炎症老化中发挥作用。


HSC炎症衰老模型

图片来源:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34525198/

在目前的原理研究中证明,抗生素IL-1ra处理的老年WT SPF小鼠移植后HSC数量显著减少,达到与年轻WT SPF小鼠相似的水平,表明为了使老年HSC表现出偏向髓系的再繁殖,需要持续供应IL-1a/b/或微生物化合物。然而,同时,这两种治疗方法都不能挽救老年造血干细胞的植入和再分化能力的下降。

这表明老年HSC的分化和自我更新受到非重叠机制的影响,提示老年HSC的完全年轻化可能依赖于一种多层次的方法。未来的研究需要确定这些干预措施是否会导致单个、老年和偏向髓系的造血干细胞重新编程,或者它们是否能够在不同年龄的造血干细胞群体中更有效地从平衡的造血干细胞中读出淋巴样细胞。(生物谷 Bioon.com

参考文献

Larisa Vladimirovna Kovtonyuk et al. IL-1 Mediates Microbiome-Induced Inflamm-Ageing of Hematopoietic Stem Cells in Mice. Blood. 2021 Sep 15;blood.2021011570. doi: 10.1182/blood.2021011570.

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