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肝脏动态平衡的守门人:新靶点被发现

来源:本站原创 2021-09-28 10:09

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是由脂肪变性引起的,可通过纤维化和肝硬化发展为肝细胞癌(HCC)RNA结合蛋白Hur在转录后水平控制RNA;肝细胞Hur参与饮食诱导的肝脏脂肪变性的调节。本研究旨在了解肝细胞HUR在非酒精性脂肪肝(NAFLD)发生、发展为纤维化和肝细胞癌(HCC)中的作用。


图片来源:https://doi.org/10.1002/hep.32153

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)影响多达30%的成年人和70%-80%的肥胖和糖尿病患者,与肝脏代谢紊乱有关。非酒精性脂肪肝的范围从单纯的肝内脂肪堆积(脂肪变性)到以肝细胞死亡和炎症为特征的非酒精性脂肪性肝炎(Nash),并可能进展为纤维化、肝硬化和肝细胞癌(Hcc)。肝纤维化是决定NASH患者肝脏相关死亡率的主要因素。

甘油三酯(Tag)蓄积过多是NAFLD的发病过程。血浆中的非酯化脂肪酸和从头开始脂肪生成的脂肪酸都被用来在肝脏中合成TAG。肝标签可以在肝细胞中以脂滴的形式储存,以极低密度脂蛋白颗粒的形式分泌或水解。酶和转录因子网络控制肝脏代谢途径。在生理和病理条件下,rna结合蛋白(Rbp)参与肝脏基因表达的转录后调控。然而,对RBPs在肝脏,特别是肝细胞中的细胞类型特异性功能知之甚少。

RBP Hur(Eavl1编码;胚胎致命性视觉异常,如1),通过改变其结合的RNA的丰度和用途,在转录后调节基因的表达。HUR存在于细胞核和细胞质中,然而,HUR最主要的功能与其细胞质定位有关。细胞质HUR可以促进未翻译末端含有尿苷或腺嘌呤/尿苷富含元件的mRNAs的稳定性和翻译,尽管在某些情况下HUR可能以相反的方式起作用。

ShRNA介导的HUR在肝脏中的沉默减轻胆管结扎后肝星状细胞的活化和纤维化的发展,HUR参与了转化生长因子-1诱导的肝星状细胞的激活。肝细胞HUR调节高脂饲料喂养下肝脏脂肪变性的发生。然而,缺乏对肝细胞HUR在调控NAFLD进展为纤维化和HCC发生中的作用的深入分析。


肝脏HUR核糖核蛋白复合物的RNA相互作用子的定位

图片来源:https://doi.org/10.1002/hep.32153

在本文中,作者确认HUR是肝脏内稳态的主要调节者。肝细胞特异性HUR缺失导致自发性脂肪变性和纤维化倾向。喂食NAFLD诱导的饮食后,肝细胞特异性HUR缺陷小鼠出现高度的炎症和纤维化,这导致了肝癌肿瘤的发展。机理分析显示HuR调节mRNA的保护性肝网络,从而维持肝代谢和脂质体内平衡。(生物谷 Bioon.com

参考文献

Pallavi Subramanian et al. The RNA binding protein HuR is a gatekeeper of liver homeostasis. Hepatology. 2021 Sep 14. doi: 10.1002/hep.32153.

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