PLoS Biol：揭示α-突触核蛋白原纤维能改变溶酶体的形状和渗透性促进帕金森病病理传播

2021年7月26日讯/生物谷BIOON/---在过去的几十年里，神经退行性疾病成为全球十大死亡原因之一。世界各地的科学家们正在大力了解神经退行性疾病的发病机制，这对于开发针对这些不治之症的有效疗法至关重要。然而，我们对神经退行性疾病发病机制的基本分子机制仍然缺乏了解。

在一项新的研究中，来自法国巴斯德研究所的研究人员发现了溶酶体在帕金森病扩散过程中的作用。相关研究结果于2021年7月20日发表在PLoS Biology期刊上，论文标题为“α-Synuclein fibrils subvert lysosome structure and function for the propagation of protein misfolding between cells through tunneling nanotubes”。

错误折叠的蛋白质聚集物堆积在受影响的大脑区域，是几种神经退行性疾病的共同特征。细胞和动物模型中越来越多的证据表明，不同的错误折叠蛋白具有传播并诱导其内源性蛋白对应物聚集的能力，这一过程称为“播种（seeding）”。在帕金森病（第二种最常见的神经退行性疾病）中，错误折叠的α-突触核蛋白（α-synuclein）在神经元内积累成纤维状聚集物。这些聚集物被命名为路易小体（Lewy body）。

α-突触核蛋白原纤维通过溶酶体内的隧道纳米管（tunneling nanotub, TNT）传播

2016年，来自巴斯德研究所和法国国家科学研究中心的一个研究小组已证实α-突触核蛋白原纤维通过TNT从供体细胞传播到受体细胞（EMBO J, 2016, doi:10.15252/embj.201593411）。他们还发现，这些原纤维通过TNT在溶酶体内转移。巴斯德研究所膜转运与发病机制组组长Chiara Zurzolo描述说，“TNT是基于肌动蛋白的膜通道，允许包括细胞器在内的几种细胞成分在遥远的细胞之间转移。溶酶体是通常用于降解和回收有毒/损坏的细胞材料的细胞器。”

α-突触核蛋白原纤维能改变溶酶体的形状和渗透性以允许播种和扩散

继这一原始发现之后，这些作者如今阐明了溶酶体如何参与α-突触核蛋白聚集物通过TNT扩散。论文通讯作者、巴斯德研究所的Chiara Zurzolo博士说道，“通过使用超分辨率的电子显微镜，我们发现α-突触核蛋白原纤维影响溶酶体的形态并损害其在神经元中的功能。我们首次证明α-突触核蛋白原纤维诱导溶酶体的外周重新分布，从而提高了α-突触核蛋白原纤维转移到邻近细胞的效率。”

α-突触核蛋白影响溶酶体的形态，图片来自PLoS Biology, 2021, doi:10.1371/journal.pbio.3001287。

他们还发现，α-突触核蛋白原纤维让溶酶体膜有渗透性，损害溶酶体的降解功能，并允许可溶性α-突触核蛋白播种，这种播种主要发生在这些溶酶体中。因此，通过损害溶酶体功能，α-突触核蛋白原纤维阻断了它们在溶酶体中的自我降解，而成为病理传播的枢纽。

这一发现有助于阐明α-突触核蛋白原纤维通过TNT传播的机制，同时也揭示了溶酶体的关键作用：它是疾病病理播种和传播的特洛伊木马。这些信息可以被用来开发针对这些不治之症的新疗法。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Aysegul Dilsizoglu Senol et al. α-Synuclein fibrils subvert lysosome structure and function for the propagation of protein misfolding between cells through tunneling nanotubes. PLoS Biology, 2021, doi:10.1371/journal.pbio.3001287.