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Cell Rep:肝脏调节性T细胞如何抑制中性粒细胞介导的自体免疫反应?

来源:本站原创 2021-04-02 01:29

2021年4月1日讯/生物谷BIOON/--- 此前研究表明,中性粒细胞通过氧化过程,蛋白酶诱导的组织细胞损伤和/或淋巴细胞募集,在各种组织损伤模型(包括慢性炎性疾病)中诱导组织损伤。然而,中性粒细胞也可能具有组织重塑或抗炎特性。


2型中性粒细胞(N2)被认为是一种具有免疫调节特性的中性粒细胞亚群,在肿瘤相关性中性粒细胞(TAN)中被发现。这些中性粒细胞亚群与成熟的低密度中性粒细胞或粒细胞髓样抑制细胞(G-MDSCs)具有相似的表型和功能特征:可抑制T细胞活化以及可以促进癌症生长。 N2 / TANs / G-MDSCs的免疫抑制活性与各种因素的上调相关,例如精氨酸酶或吲哚胺2,3-二加氧酶(IDO)活性。然而,嗜中性粒细胞的不同亚群具有高度的异质性,这表明其可能存在其它潜在的作用,此外,这些细胞产生和募集到炎症部位的机制了解得很少。


在最近一项研究中,来自加拿大卡里加里大学的Pere Santamaria教授等人通过建立几种肝自身免疫模型,揭示了调节性中性粒细胞的存在以及其调节机制,相关结果发表在《Cell Reports》杂志上。


(图片来源:www.cell.com)


首先,作者使用一种名为NOD.c3c4的小鼠,并且给与pMHCII (IAg7)- PDC-E2166–181纳米颗粒的刺激,从而促进肝脏的自体免疫反应以及TR1细胞(自体抗原调节性T细胞)的产生。研究结果显示,经过上述特殊抗原处理的小鼠肝脏中存在大量的中性粒细胞的聚集,而且有更多的中性粒细胞与T细胞的相互作用,然而并没有DNA“陷阱”(一种用于捕获细菌的结构)的出现。体内敲除中性粒细胞则能够显著降低中性粒细胞聚集,同时能够显著降低PDC-E2166–181/IAg7纳米颗粒的治疗效果。


 


(调节性中性粒细胞在肝脏中的聚集)


之后,作者发现在PDC-E2166–181/IAg纳米颗粒处理后的小鼠中,肝脏中的中性粒细胞具有抑制CD8+以及CD4+中性粒细胞的活性,该活性强度与中性粒细胞的数量呈正相关。相反地,血液中的中性粒细胞则没有上述活性。转录组学分析结果表明,这部分中性粒细胞在细胞周期,细胞核分裂,淋巴细胞附着,迁移以及免疫系统发育等相关基因的表达具有明显的上调,进一步,作者发现这部分调节性中性粒细胞在转录组学方面与MDSC(myeloid-derived suppressor cells)具有相似的特征。



(肝脏中性粒细胞能够抑制T细胞的活性)


之后,作者研究发现抗原纳米颗粒刺激后小鼠肝脏会产生调节性T细胞(TR1),TR1能够通过分泌一系列细胞因子,包括TGF-b,IL-21等,能够抑制抗原传递,促进调节性B细胞的聚集以及后者产生IL-10。这些细胞因子进一步招募了下游的中性粒细胞,从而有助于免疫抑制效应的产生。

(CARMP参与调节中性粒细胞的抗炎活性)


最后,作者通过基因组学的分析,揭示了关键基因CARMP编码的抗菌肽参与了肝脏中性粒细胞的免疫调节活性。体内外实验结果表明,CARMP处理能够明显降低肝脏的炎症反应。综上,作者通过一系列实验揭示了肝脏中调节性中性粒细胞的存在,并且对其聚集的原因以及作用机制进行了额清晰地阐述,对于肝脏自体免疫疾病的理解以及治疗具有积极的意义。(生物谷 Bioon.com)

原始出处:Channakeshava Sokke Umeshappa, Patricia Solé, Bas G.J. Surewaard et al., Liver-specific T regulatory type-1 cells program local neutrophils to suppress hepatic autoimmunity via CRAMP. Cell Reports (2021).DOI:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.108919

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